Реамберин в патогенетическом лечении острых кровотечений при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

Гарипов Р.М., Сахаутдинов Р.М.

Кафедра хирургиии с курсом эндоскопии и стационарзамещающих технологий ИДПО ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа; ГБУЗ МЗ РБ "Больница скорой медицинской помощи" г. Уфа

 В основу данной работы положен анализ полученных результатов лечения 44 пациентов с острыми кровотечениями при язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) в возрасте от 21 до 78 лет (46,4±16,3), поступивших в реанимационное отделение больницы Скорой медицинской помощи г.Уфы в экстренном порядке с признаками геморрагического шока и тяжелой степенью кровопотери (дефицит ОЦК – 30-40% и ГО – 50-60%). В процессе лечения всем больным проводили диагностические мероприятия, интенсивная терапия, соответственно тяжести состояния по стандартам, принятым в настоящее время. Проведен анализ применения раствора «Реамберин» в патогенетическом лечении больных данной категории.

Актуальность

По нашим данным гастродуоденальные кровотечения язвенной природы составляют 44-49 % и продолжают оставаться наиболее частой причиной кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ) [1, 3, 8, 9, 10]. При кровотечениях язвенной природы наиболее часто массивные, угрожающие жизни кровотечения встречаются из каллезных язв малой кривизны желудка и задне-медиального отдела луковицы двенадцатиперстной кишки, что связано с особенностями кровоснабжения этих областей [3, 10]. Источником кровотечения при язвенной болезни могут быть как аррозированные сосуды различного диаметра (от мелких сосудов до крупных ветвей левой желудочной и желудочно-двенадцатиперстной артерий), находящиеся в дне язвы, так и сами края язвенного кратера, диффузно кровоточащие вследствие воспалительных и деструктивных изменений в стенке органа [8, 9]. Эти важные данные должны приниматься в расчет при решении вопросов лечебной тактики: при определении показаний к операции и прогнозировании риска рецидива остановившегося кровотечения. Патологические эффекты острой кровопотери связаны, в первую очередь, с двумя важнейшими факторами – снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) и гиповолемическим шоком. Следствием этого являются активация симпатической и эндокринной систем, централизация кровообращения, нарушения периферического кровотока и микроциркуляции, ишемия и развитие гипоксии органов и тканей. При  продолжительности и выраженности этих реакций и срыве адаптационных механизмов, развивается шок [5,7].

Цель исследования. Улучшениерезультатов лечения острых кровотечений при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Материал и методы. Проведение изучение комплексного лечения с применением раствора Реамберину больных с кровопотерей тяжелой степени язвенной этиологии на основе клинических, клинико-лабароторных показателей, системной гемодинамики и состояния метаболизма.

Отечественный препарат Реамберин (НТФФ "Полисан", СПб) является одним из новых антигипоксантов - антиоксидантов и энергопротекторов для инфузионной терапии, содержащего янтарную кислоту. Препарат не имеет аналогов в России и за рубежом. Реамберин – субстратный антигипоксант -антиоксидант, ингибитор свободных радикалов, мембранопротектор, уменьшающий активацию перекисного окисления липидов (ПОЛ). Обладает широким спектром действия на системы поддержания метаболической активности клеток, активизирует энергосинтезирующие функции митохондрий. Реамберин —1,5% раствор для инфузий представляет собой хорошо сбалансированный полиионный раствор с добавлением янтарной кислоты содержащий: натрия хлорида - 6,00 г., калия хлорида - 0,3 г., магния хлорида - 0,12 г., N-(1 -дезокси-D-глюцитол-1 ил) - N-метиламмония натрия сукцината - 15,0 г. Вода для инъекций - до 1 л.

Ионный состав раствора: натрия 142,4 ммоль, калия 4,0 ммоль, магния 1,2 ммоль, хлорида 109,0 ммоль, сукцината 44,7 ммоль, N-метилглюкаммония 44,7 ммоль. Осмолярность и pH 1,5% раствора Реамберина [2, 6,7].

Превращение янтарной кислоты в организме связано с продукцией энергии, необходимой для обеспечения его жизнедеятельности. Эндогенное и экзогенное пополнение клеточного сукцината способствует снижению уровня содержания органических кислот в крови с восстановлением их клеточной утилизации, экскреции кислых продуктов обмена из организма, что указывает на стимулирование аэробной фазы тканевого дыхания. Но главное преимущество сукцината перед другими метаболическими субстратами наиболее ярко проявляются в условиях гипоксии [4, 6]. На начальных этапах гипоксии продукция эндогенного сукцината и скорость его окисления возрастает. При нарастании физиологического содержания янтарной кислоты отмечается ускорение реакций цикла трикарбоновых кислот (фумаровой, яблочной и др.), снижение концентрации лактата и цитрата, накапливающихся в клетках при гипоксии. Результатом этих процессов является восстановление потребления кислорода тканями за счет усиления транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий [4].

Нами проведено исследование в условиях анестезиолого-реанимационного отделения ГБУЗ МЗ РБ «Больница Скорой медицинской помощи» г.Уфы по использованию раствора Реамберина с 2012 по 2014 год. В обследование включено 44 пациентов с острыми кровотечениями при язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) в возрасте от 21 до 78 лет (46,4±16,3), поступивших в экстренном порядке с признаками геморрагического шока и тяжелой степенью кровопотери (дефицит ОЦК – 30-40% и ГО – 50-60%). В процессе лечения всем больным проводили диагностические мероприятия, интенсивную терапию, соответственно тяжести состояния по основным принципам и стандартам, принятым в настоящее время. Больные были разделены на две группы, сравнимые по полу, возрасту, сопутствующей патологии, тяжесть которых достоверно не

различалась по шкалам APACHE II (от 19 до 25 баллов) и SAPS II (49,2±2,8 балла) при поступлении. Основная группа (n=23) состояла из пациентов, которым наряду со стандартной интенсивной терапией проводили инфузию Реамберина 1,5 % по 400 мл 2 раза в сутки (1-я группа) в течение всего периода нахождения в реанимационном отделении, и группа сравнения (2-я группа, n=21), лечение которых проводили по традиционной схеме. Этапы исследования: при поступлении – I этап, II – через 24 часа, III – через 48 часов, IV – через 72 часа.

Результаты

Исследование системной гемодинамики проводили неинвазивным способом – методом интегральной реографии тела (ИРГТ) по М.И. Тищенко  с помощью компьютерного комплекса "Диамант - М". Оценивали АД, САД (по Вецлеру-Богеру), ЧСС, ударный объем (УО), минутный объем (МОК), ударный индекс (УИ), сердечный индекс (СИ), общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). По общепринятым методикам определялись гемоглобин (Hb), количество эритроцитов, гематокрит (Ht), концентрация глюкозы.

Результаты проведенных исследований подтверждают известный факт, что при кровопотере язвенной этиологии ведущее место занимают снижение ОЦК, расстройства системной гемодинамики и микроциркуляции, нарушения метаболизма и кислородного баланса. При поступлении у больных с ЯБЖ и ЯБДПК тяжелой степени регистрировались выраженная анемия, дефицит глобулярного объема, низкое САД, тахикардия (табл. 1), снижение показателей разовой и минутной производительности сердца (УО, МОК, УИ, СИ), повышенные цифры ОПСС. Эти нарушения сопровождаются снижением показателей доставки кислорода, его потребления и высокой утилизацией (p<0,05).

При анализе показателей гомеостаза на этапах исследования отмечается, что включение в интенсивную терапию Реамберина приводит к быстрой нормализации гемодинамических показателей. Так, в 1-й группе увеличивался УО с 49,5±2,6 до 74,9±3,7 мл, МОК с 4,89±0,16 л/мин до  5,31±0,24 л/мин, а СИ с 2,9±0,1 л/мин/м2 до 3,27±0,13 (p<0,05). Такое значительное действие Реамберина на разовую и минутную производительность сердца, возможно, связано не только с восполнением ОЦК, но и с его непосредственным влиянием как антигипоксанта на сократительную способность миокарда.

Таблица 1

Динамика клинико-лабораторных показателей на этапах исследования.

Показатели

Контрольная

Группы

Этапы исследования

I

II

III

IV

САД, мм рт. ст.

106,6±3,1

1-я

75,6±4,1x

88,2±2,6xy

90,9±2,3xy

92,7±2,7xy

2-я

76,2±3,1x

87,8±4,5xy

88,3±3,0xy

91,2±2,0xy

ЧСС, уд./мин

66,1±1,6

1-я

102,5±3,8x

91,3±2,9xy

79,8±2,9xyz

73,8±2,2xyz

2-я

105,6±3,3x

93,8±3,5xy

87,9±3,7xyz

84,3±4,2xyz

Hb, г/л

134,5±2,7

1-я

58,1±4,5x

78,1±2,6xy

87,4±4,1xy

93,0±1,3xy

2-я

64,1±3,2x

80,8±3,1xy

84,3±3,2xy

85,5±2,4xy

эритроциты, 1012

4,13±0,07

1-я

1,96±0,15x

2,58±0,08xy

2,87±0,13xy

2,88±0,04xy

2-я

2,19±0,21x

2,47±0,09xy

2,69±0,09xy

2,75±0,06xy

Ht, л/л

0,41±0,01

1-я

0,19±0,01x

0,24±0,01xy

0,28±0,01xy

0,28±0,01xy

2-я

0,22±0,02x

0,25±0,02xy

0,27±0,01xy

0,27±0,01xy

Примечание. Здесь и в табл. 2, 3 – достоверность различий: x - p<0,05 от нормы (группы контроля); y - p<0,05 от исходных значений (I этап); z - p<0,05 между 1-й и 2-й группами.

На момент поступления в реанимационное отделение у всех пациентов в состоянии геморрагического шока наблюдалась низкая кислородная емкость крови, недостаточность системы транспорта O2 и снижение потребления кислорода (VO2) тканями (табл. 2). Уже через сутки терапии Реамберином в основной группе достоверно наблюдалось значительное повышение доставки кислорода (DO2) и потребления кислорода (VO2), тогда как во 2-й группе увеличение этих показателей, в сравнении, были ниже. В динамике повышалось содержание кислорода в артериальной крови, улучшалась артериовенозная разница, что указывает на нормализацию в клетках функций дыхательной цепи.

На IV этапе исследования показатель потребления кислорода в 1-й группе был в пределах нормальных величин, а в группе сравнения оставался низким, что свидетельствовало о продолжающемся тканевом дисбалансе метаболических систем, перенесших эпизод ишемии, тканевой гипоксии, реперфузии и реоксигинации.

Таблица 2

Динамика показателей газового состава крови (M±m).

параметр

контроль

группа

Этапы исследования

I

II

III

IV

paO2, мм рт. ст.

83,5±1,4*

1-я

78,8±1,3x

82,8±2,3

84,6±2,2y

86,3±1,6y

2-я

78,1±5,5

82,3±2,9

83,7±2,7

86,1±4,4

SaO2, %

96,1±0,3*

1-я

92,4±0,7x

94,4±0,5xy

94,5±1,2

96,2±0,5

2-я

91,3±2,1x

93,8±0,6x

92,1±0,7x

94,7±0,7x

pvO2, мм рт. ст.

33,5±2,1

1-я

27,9±1,0

33,9±1,4y

32,4±1,1y

31,7±0,8y

2-я

29,8±1,6

36,3±2,0y

34,5±0,8y

33,0±1,5

SvO2, %

70,9±1,7

1-я

49,7±0,7x

55,5±1,6xy

59,9±1,6xy

60,5±1,4xy

2-я

52,5±1,9x

59,5±2,9xy

59,3±1,0xy

59,7±1,8xy 

При анализе газов артериальной и венозной крови (табл. 2) отмечается факт значительной коррекции под влиянием Реамберина гипоксемии (p<0,05), степени насыщения циркулирующей крови кислородом и нормализации диффузионно-перфузионного соотношения в легочной ткани.

При динамическом контроле за кислотно-щелочным равновесием  состоянием метаболизма в основной группе Реамберин выступал как корректор метаболических нарушений (табл. 3).

Таблица 3

Состояние метаболизма на этапах исследования (M±m).

параметр

контроль

группа

Этапы исследования

I

II

III

IV

глюкоза, ммоль/л

4,6±0,1

1-я

7,9±0,4x

6,0±0,2xy

4,9±0,2yz

5,0±0,2y

2-я

8,0±0,6x

6,3±0,3xy

6,1±0,3xyz

5,5±0,2xy

лактат, ммоль/л

1,31±0,07

1-я

2,64±0,06x

3,40±0,10xy

2,33±0,05xyz

1,33±0,05yz

2-я

2,61±0,06x

3,47±0,06xy

2,69±0,07xz

2,44±0,06xyz

При критических состояниях компенсаторные механизмы требуют повышенных энергозатрат, но в условиях централизации кровообращения, ведущим звеном в патогенезе становится дефицит энергии, связанный с переходом метаболизма на энергетически менее выгодный анаэробный путь, что подтверждается гипергликемией до 7,9±0,4 ммоль/л и повышением уровня лактата до 2,64±0,06 ммоль/л. При поступлении в стационар у всех больных отмечалось повышение содержания глюкозы в крови на 70%, лактата в 2 раза (p<0,05) по сравнению с соответствующими показателями в контроле (табл. 3). На втором этапе продолжалось подавление аэробного пути энергообразования, о чем свидетельствовало продолжающееся увеличение лактата (p<0,05), но уже через 2-е суток, на III этапе от момента поступления, доля аэробного образования энергии возрастала, причем в группе, получавшей Реамберин, концентрация лактата была ниже, по сравнению со 2-й группой, на 16% (p<0,05), и к IV этапу сравнивалась с контрольной группой. В группе сравнения к концу исследования лактат оставался высоким в 1,8 раза. Также отмечается положительный эффект Реамберина на гипергликемию – нормализация концентрации глюкозы наступала быстрее, чем во 2-й группе.

Таким образом, повышение содержания лактата и глюкозы в венозной крови пациентов подтверждает снижение тканевой перфузии, наличие кислородной задолженности, а Реамберин оказывает не только энергостимулирующее воздействие, но и способствует уменьшению клеточной гипоксии.

Наряду с нарушением энергетического метаболизма повышалась интенсивность ПОЛ и угнеталась система АОЗ. При поступлении активация ПОЛ и снижение АОА плазмы крови отмечается у всех пациентов. Полученные результаты свидетельствуют об интенсификации при геморрагическом шоке процессов СРО и ПОЛ, выработке АФК и снижении АОА плазмы в результате гипоксии и тканевой гипоперфузии по сравнению с контрольной группой.

Несмотря на интенсивную терапию, у пациентов 1-й и 2-й группинтенсивность ХЛ на II этапе достоверно увеличивается (p<0,05), вероятно, за счет увеличения поступления продуктов ПОЛ из перенесших ишемию и гипоксию тканей в период раскрытия макроциркуляционного русла. На этом этапе в результате восполнения ОЦК последующая реперфузия и реоксигенация ишемизированных тканей сопровождается достоверным увеличением Imax и S, а в группе Реамберина, их повышение значимо ниже.

В течение последующего периода в группе, где в терапии использовался Реамберин, значительно и достоверно (p<0,05) снижаются процессы СРО, уменьшается активность анаэробного метаболизма, повышается АОА (увеличивается tg α - скорость реакций обрыва цепных свободнорадикальных процессов).

Наше исследование показало, что при применении Реамберина в клинике критических состояний, сопровождается активацией СРО. Реамберин снижает интенсивность образования продуктов ПОЛ и повышает активность систем антиоксидантной защиты.

Включение в интенсивную терапию раствора Реамберина у пациентов с ЯГДК позволяет снизить степень проявлений тканевой гипоксии и улучшить процессы доставки, потребления и утилизации кислорода. При оценке действия антиоксидантной терапии у больных с ЯГДК различной тяжести были получены результаты, позитивно оценивающие динамику как кислородного, так и липидного спектра СРП. Отмечено уменьшение негативного действия АФК, уменьшение выраженности реакций ПОЛ и, вероятно, сохранение жизнеспособности и жизнедеятельности клеток. Однако, несмотря на выраженное позитивное действие реамберина на показатели окислительного стресса, его полной нормализации не наблюдалось, что говорит о необходимости рассмотрения вопроса о проведении более высокодозной (более 500 мл/сут) и более длительной терапии.

Положительная динамика параметров оксидантного стресса коррелировала с улучшением клинической картины заболевания, снижением частоты осложнений, что уменьшило сроки пребывания больных в дорогостоящих палатах интенсивной терапии в среднем в 1,9 раза. Длительность пребывания в реанимации в группе стандартной терапии составила 4,24±1,43 сут, в группе антиоксидантной энергокоррекции – 2,27+1,52 сут (р<0,05). В группе больных, получавших в комплексной терапии антиоксидант реамберин, рецидив кровотечения возник в 4 (17,4%) наблюдениях в отличие от группы сравнения, где частота рецидивов составила 28,6% 6 больных). Таким образом, на основании проведенного анализа свободнорадикальных процессов у больных с язвенными желудочно-кишечными кровотечениями подтверждена значимость оксидантного стресса, который в наибольшей степени выражен у тяжелобольных с острыми язвами. При нетяжелых язвен­ных желудочно-кишечных кровотечениях (ЯЖКК) нарушения свободнорадикальных процессов (СРП) затрагивают кислородный этап окислительного стресса и являют собой приспособительные компенсаторные механизмы. Интенсификация СРП по мере нарастания заключается в снижении активности кислородного дисбаланса и выраженного нарастания липидного дисбаланса СРП. Уровень антиперекисной активности может быть рекомендован в качестве раннего прогностического маркера течения и исхода заболевания. Дисбаланс СРП продолжается длительное время вплоть до выписки больных из стационара.

Полученные данные служат основанием для рекомендации максимально раннего включения в комплекс лечебных мероприятий больных с ЯЖКК антиоксидантных энергокорригирующих препаратов.

Подтверждена эффективность применения энергокорригирующей антиоксидантной терапии реамберином в суточной дозе 400 мл на примере коррекции оксидантного стресса у больных с ЯЖКК различной тяжести. Позитивное влияние реамберина на маркеры оксидантного стресса сопровождалось улучшением клинической картины заболевания и результатов лечения. Реамберин удовлетворительно переносится больными язвенными гастродуоденальными кровотечениями и тяжелой степенью кровопотери Реакций, осложнений и побочных эффектов при использовании Реамберина во время его применения не отмечали.

Выводы

  1. Основной фармакологический эффект препарата Реамберин обусловлен способностью усиливать компенсаторную активность аэробного гликолиза, снижать степень yгнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличен содержания АТФ и креатинфосфата. Реамберин активирует антиоксидантную систему ферментов и тормозит процессы перекисного окисления липидов в ишемизированных органах, оказывая  меибраностабилизирующее действие.
  2. При оценке действия антиоксидантной терапии у больных с ЯГДК различной тяжести были получены результаты, позитивно оценивающие динамику как кислородного, так и липидного спектра СРП. Отмечено уменьшение негативного действия АФК, уменьшение выраженности реакций ПОЛ и, вероятно, сохранение жизнеспособности и жизнедеятельности клеток.
  3. При применении препарата Реамберина происходит  подавление аэробного пути энергообразования, о чем свидетельствовало продолжающееся увеличение лактата (p<0,05), но уже через 2-е суток, на III этапе от момента поступления, доля аэробного образования энергии возрастала, причем в группе, получавшей Реамберин, концентрация лактата была ниже, по сравнению со 2-й группой, на 16% (p<0,05), и к IV этапу сравнивалась с контрольной группой. В группе сравнения к концу исследования лактат оставался высоким в 1,8 раза. Также отмечается положительный эффект Реамберина на гипергликемию – нормализация концентрации глюкозы наступала быстрее, чем во 2-й группе.

Литература

  1. Активная тактика в лечении кровоточащей язвы / Ю.Г. Шапкин, С.В. Капралов, Е.Н. Матвеева [и др.] // Хирургия. – 2004. – № 9. – С. 29-31.
  2. Афанасьев В.В. Клиническая фармакология реамберина (очерк): пособие для врачей. С-Пб.,-2005.-44с.
  3. Винокуров, М.М. Тактика лечения больных с язвенными гастродуоденальными кровотечениями / М.М. Винокуров, М.А. Капитонова // Хирургия. – 2008. – № 2. – С. 33-36.
  4. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Сафронов Г.А. Янтарная кислота в системе метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. С.-Пб. 1998.
  5. Лукьянова Л.Д. Патологическая физиология и экспериментальная терапия 2004; 2:2-11.
  6. Оболенский С.В. Реамберин – новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний: методические рекомендации. С.-Пб.-2003.
  7. Реамберин – новый органопротектор при критических состояниях: метод.рекомендации; под ред. Е.Н.Клигуненко.-Днпропетровск. 200.-28  Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. М.-1988.-58с.
  8. Clinical practice and evidence in endoscopic treatment of bleeding peptic gastroduodenal ulcer / S. Adamsen, J. Bendix, F. Kallehave [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. 42, № 3. – P. 318-23.
  9. Giebert, D.A. Acute upper gastrointestinal bleeding / D.A. Giebert, F.E. Silverstein // Gastroenterologic endoscopy / ed. M.V. Sivak. – W.B. Saunders company, 2000. – Vol. 1. – P. 284-289.
  10. Incidence and risk factors of rebleeding from gastric and duodenal ulcers / M. Winiarski, Z. Biesiada, K. Rembiasz [et al.] // Przegl. Lek. – 2003. – Vol. 60, Suppl. 7. – P. 7-12.

Сведения об авторах

  • Гарипов Рим Мухарямович – доктор медицинских наук, профессор кафедры хирургии с курсами эндоскопии и стационарзамещающих технологий, лауреат Государственной премии РБ в области науки и техники. Адрес: 450106,г.Уфа, Батырская, 39/2.
  • Сахаутдинов Ринат Маратович – заведующий отделением реанимации и анестезиологии ГБУЗ МЗ РБ «БСМП». Адрес: 450106,г.Уфа, Батырская, 39/2.