Нарушения имунного статуса при узловом зобе.

 Субхангулов З.М.1, Тимербулатов М.В.1, Мехтиев Н.М.1, Хафизов Р.М.2

1ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет», кафедра факультетской хирургии, 2ГБУЗ МЗ РБ «ГКБ №21» г. Уфа

 

     Введение.

     Узловой зоб (УЗ) и аутоиммунные болезни щитовидной железы в последние годы особо привлекают внимание тиреоидологов всего мира в связи с тенденцией к росту данной патологии среди населения и отсутствием достаточно эффективного лечения их (Дедов И.И. и соавт., 2004). Гиперплазия ткани щитовидной железы, вызванная длительной индукцией ТТГ, не является полностью обратимой (Schurch M., et al., 1990). Подавление продукции ТТГ тиреоидными гормонами не снимает окончательно пролиферативный ответ. Процесс зобной трансформации заключается в образовании новых структур из эпителиальных клеток «материнских» фолликулов. Автономному росту образованных фолликулов и гиперпластических узлов способствует интерлейкины, фактор роста фибробластов и др. (Shingu R. et al., 1998; Tompson S. et al., 1998). Интерлейкины и пролактин по отношению к рецепторам иммунокомпетентной клетки синергисты. Возможно гиперсекреции пролактина у больных УЗ является одним из патогенетических факторов индукции интерлейкинов. В настоящее время лечение узлового зоба сводится только к хирургическому иссечению узла. Иммунокоррегирующая терапия не разработана.

     Цель: Определить особенности иммунно-гормонального дефекта при узловом зобе и разработать показания к иммунотерапии циклофероном.

     Материал и методы.

     В обследование были включены 214 больных с эутиреоидным УЗ. Во всех случаях проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы, тонкоугольная пункционная биопсия и базальный уровень гормонов ТТГ, Т3, Т4. В исследование вошли больные с узловыми образованиями, не превышавшими 2,0 см в диаметре по данным УЗИ. Соотношение больных с многоузловым зобом и больных с солитарными узловыми образованиями составило 1:1. Средний возраст больных 45,3±10,2 лет, среди которых женщины составили 187 человек, мужчины-27. Лечение циклофероном проводилось до оперативного вмешательства: 10 дней- по 2,0 мл внутримышечно через день, далее пролонгировали по 1,0 мл в течение 20 дней. Курс лечения повторяли 2 раза в год. Уровень ТТГ в среднем был 1,56±0,18 мЕд/л и по базальному уровню ТТГ сравниваемые группы не имели достоверных различий (r=NS). Определение уровня тиреоидных гормонов, пролактина, фактора некроза опухоли (TNFα), интерферона-γ (Ifγ) иммуноглобулинов (IgG, M, A) проводилось иммуноферментным способом с использованием наборов. Границы нормы для ТТГ-от 0,9 до 3,5 мед/мл, для Т3 1,3-2,1 нмоль/л, для Т4 65-139 нмоль/л, пролактина (ПЛ) у здоровых женщин фертильного возраста колебался в пределах от 1,5 нг/мл до 10 нг/мл.

     Функциональную пробу проводили с использованием парлодела. Кровь извлекали из вены до приема парлодела и 2 часа спустя с момента приема последней таблетки. Гиперпролакттинемию оценивали, как функциональную, если после парлодела уровень ПЛ снижался 2 раза по сравнению с исходым, органическую-если реакция на парлодел была отрицательной. Забор крови из артерии щитовидной железы осуществляли во время операции.

     Результаты и обсуждение.

     В крови содержание ПЛ у больных составило 19,75±1,4нг/мл, что достоверно выше (р<0,001) таковых у практически здоровых людей (10,7±0,8нг/мл). Повышенные показатели ПЛ выявлены у основного числа больных УЗ –73 человека (51,4%). Парлодел (бромкриптин), являясь агонистом дофаминовых рецепторов-Д2 ингибирует секрецию ПЛ в гипофизе. Исходный уровень ПЛ у здоровых людей составил 10,7±0,8нг/мл, после бромкриптина – 6,2±0,5нг/мл. Ингибирующий эффект бромкриптина у здоровых людей был достоверным (р<0,001).

     У больных с УЗ после бромкриптина уровень ПЛ также снизился до 8,92±0,5 нг/мл, при исходном уровне его-19,75±1,4 нг/мл (р<0,001). Преимущественно ПЛ снижался у лиц при исходном повышенном его уровне. В 73 случаях ПЛ был повышен, снизился после парлодела в 56 случаев (76,7%), а в 17 (23,3%) - оставался без изменений. Содержание ПЛ в артериальной крови щитовидной железы составило 6,36±9,1 нг/мл, что выше (р<0,001) аналогичного показателя в периферической крови здоровых людей, а также ПЛ в периферической крови больных узловым зобом (р<0,001). В венозной крови щитовидной железы уровень ПРЛ (69,29±8,5 нг/мл) снизился по сравнению с его уровнем в артериальной крови (106,36±9,1 нг/мл, р<0,001). Сравнительное снижение уровня ПЛ в венозной, чем в артериальной крови щитовидной железы, очевидно, определяется повышенной тропностью тиреоидной ткани к данному гормону. Повышенная тропность тиреоидной ткани к ПЛ выявлена у основного большинства больных УЗ (90%). В этих случаях, уровень ТТГ была на нижней границе нормы, а в случаях с отрицательной или пониженной тропностью - уровень ТТГ был повышен.  При корреляционном анализе между представленными показателями выявлена отрицательная связь (r=0,431; p<0,01).  Известно, что ПЛ проявляет цитокиновый эффект и конкурентен к их рецепторам. Возможно, в тканях щитовидной железы в процессе узлообразования пролиферативно-цитокиновый эффект ПЛ проявляется через ТТГ сайты клеток тиреоцитов.

     Цитокины исследовали в 90 случаях. Средний уровень TNFα при УЗ составил 3,7±0,4 пг/мл (контроль:2,2±0,3 пг/мл; р<0,001). Повышение показатели TNFα были выявлены у основного числа больных ⅔. При узловом коллоидном зобе (УКЗ)уровень TNFα (2,4±0,4 пг/мл) не отличался от таковых контрольной группы (р>0,5). Повышение уровня TNFα при УКЗ выявлено лишь в единичных случаях (1,5%). При микрофолликулярном варианте УЗ уровень TNFα составил 3,2±0,3 пг/мл, что имеет тенденцию к повышению по сравнению с показателями контрольной группы (р>0,05). В данной группе случаи индукции TNFα отмечается у 36,3% больных. При смешанном варианте УЗ средний уровень TNFα составил 4,1±0,4 пг/мл. Это существенно выше показателей контрольной группы (р<0,001) и больных с микрофолликулярным УЗ ((р<0,02), УКЗ (Р<0,001). В данной группе повышение показателей TNFα выявлено часто (71,6% случаев). Причина пролиферативного процесса и узлообразования в тиреоидной ткани не известна. Нами апробировано применение иммунорегулятора - циклоферона при узловом зобе в 112 случаях. В 78 случаях проводилось динамическое изучение показателей цитокинов. Уровень TNFα на фоне лечения циклофероном снижается (р<0,01). Это установлено у ⅔ обследованных (р<0,01). Отмечено увеличение противовоспалительного цитокина IL-4 (р<0,001). При корреляционном анализе между динамикой TNFα и IL-4 установлена достоверная отрицательная связь (r=-0,569; р<0,01). Циклоферон не меняет уровень Ifγ (р>0,5). Соответственно при корреляционном анализе мы не могли отметить наличие корреляционной связи (р>0,5). Циклоферон коррегирует уровень противовоспалительного цитокина и снижает активность пролиферативной реакции в щитовидной железе: это снижение интенсивности ободка узла, снижение интенсивности эхонегативного ободока у 75% больных с микрофолликулярным и смешанным УЗ. Наряду с этим имеется существенное уменьшение гипоэхогенных узлов у больных с микрофолликулярном УЗ и гипо-и эхонегативных участков у больных с аденомами щитовидной железы. После второго курса лечения позитивная динамика выявлена у 24 из 75 обследованных (32%).    

     Процесс узлообразования при УЗ является следствием зобной трансформации, с образованием новых структур из эпителиальных «материнских» фолликулов. Гиперплазия ткани щитовидной железы при УЗ обусловлена длительной индукцией ТТГ. После прекращения стимулирующего воздействия последнего часть зобных фолликулов обладает высокой пролиферативной активностью и, очевидно, со временем трансформируется в узловое образование. Вполне допустимо, что пролиферативному процессу в фолликулах и гиперпластических узлах способствует цитокины Ifγ, TNFα, ПЛ. Важным, пока малоизученным, является исследование участия гормонов-стимуляторов роста: пролактина, соматотропина, в генезе узлового зоба и аутоиммунного тиреоидита. Возможно нарушение регуляции секреции ПЛ у больных патологией щитовидной железы является одним из патогенетических факторов индукции провоспалительных интерлейкинов. Пролактин повышает чувствительность тиреоцитов к митогенным влияниям и увеличивает образование цитокинов in vitro. Уровень последних при узловом зобе   увеличен и зависит от степени тяжести процесса. В связи с этим следует полагать, что при узловом зобе дисрегуляция гормоногенеза, наряду с общими закономерными взаимосвязами «гипофиз-щитовидная железа», определяется и локальными процессами в щитовидной железе.

     Дефект цитокиновой активности при УЗ характеризуется ингибированием синтеза IL-4, индукцией -TNFα и Ifγ. Лечение циклофероном у 50% больных способствовал увеличению антивоспалительного цитокина IL-4, снижению уровеня TNFα в 78,3% случаев. Соответственно уменьшаются гипоэхогенные узлы и эхонегативный ободок узла уже в первый год лечения циклофероном.  Это является показанием для пролонгирования терапии в течение второго года. Лабораторным критерием эффективности и показанием для пролонгирования терапии является снижение уровня TNFα и Ifγ после первого курса лечения. Цитокины и пролактин по отношению к рецепторам иммунокомпетентной клетки, очевидно, проявляют синиргизм. В связи с этим следует полагать,что в тканях щитовидной железы в процессе узлообразования пролиферативный эффект ПРЛ проявляется через цитокиновые рецепторы клеток тиреоцитов. Возможно нарушение регуляции секреции пролактина у больных патологией щитовидной железы является одним из патогенетических факторов индукции провоспалительных интерлейкинов.

     Выводы.

     1. При УЗ дефект цитокиновой активности характеризуется ингибированием синтеза IL-4, индукцией -TNFα и Ifγ, что сочетается с активацией синтеза пролактина.

     2. Лечение циклофероном способствует снижению гипоэхогенных узлов, уменьшению их размеров и соответственно эхонегативного ободока узлов.

  

     Литература

  1. Аристархов В.Г. К вопросу об объеме оперативного вмешательства у больных с диффузным токсическим зобом // Материалы XIX Российского симпозиума с международным участием «Современные аспекты хирургической эндокринологии». – Челябинск, 2010. – С. 23-25.
  2. Аристархов В.Г., Шилова М.И., Квасов А.В. О влиянии морфологической структуры оставшейся ткани щитовидной железы на послеоперационный гипотиреозу больных с диффузным токсическим зобом (в помощь практическому врачу) // Материалы II Украино-Российского симпозиума «Современные аспекты хирургической эндокринологии». – Харьков, 2011. – С. 26-31.
  3. Фадеев В.В. Современные принципы диагностики и лечения диффузного токсического зоба // Материалы XVI Российского симпозиума с международным участием «Современные аспекты хирургической эндокринологии». – Саранск, 2007. – С. 218-219.

Метки и направления этого материала:

Свойства публикации:

    [String], Абстракт(abstrakt):

    Резюме

         Обследовано 214 больных с узловым зобом (УЗ). Проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы, тонкоугольная пункционная биопсия и базальный уровень гормонов ТТГ, Т3, Т4. Определение уровня тиреоидных гормонов, пролактина, фактора некроза опухоли (TNFα), интерферона-γ (Ifγ) проводилось иммуноферментным способом. Функциональную пробу проводили с использованием парлодела. Выявлено повышение уровня пролактина (ПЛ), что отмечено у основного числа больных. Парлодел ингибирует секрецию ПЛ и его уровень в крови снижается. Возможно, ПЛ проявляет цитокиновый эффект и конкурентен к их рецепторам. Уровень TNFα на фоне лечения циклофероном снижается (р<0,01). Это установлено у ⅔ обследованных (р<0,01). Отмечено увеличение противовоспалительного цитокина IL-4 (р<0,001). Следует полагать, что циклоферон ингибирует пролиферативную реакцию в щитовидной железе и способствует снижению гипоэхогенных узлов, уменьшению их размеров и соответственно эхонегативного ободока узлов. 

    Summary

         Investigation 214 patients with struma nodosa (SN). Performed ultrasound (SN) thyroid, biopsy and basal hormon levels of TSH, T3, T4. Determining the level of тthyroid hormones, prolactin, tumor necrosis factor (TNFα), interferon-γ (Ifγ) was carried out by ELISA method. Functional tests were performed using Parlodel. Revealed increasing levels of prolactin (PL), which was noted in the main number of patients. Parlodel inhibits the secretion of Pland its blood level decreases.Perhaps prolactin shows the effect of cytokine and competitive to their receptors. The level of TNFα in the treatment Cykloferon reduced (p<0,01). This was established in 2/3 surveyed (p<0,01). The increase of anti-inflammatory cytokine IL-4 (p<0,01). The increase оf anti-inflammatory cytokine IL-4 (p<0,001). Should assume that Cykloferon inhibits the proliferative response of the thyroid gland and helps reduce hypoechoic nodes, reducing their size and, accordingly, a echonegativ rim of nodes.