Системная энзимотерапия в современной хирургии (обзор литературы)

А.Г. Хасанов, Д.Г. Шайбаков, Т.А. Хасанов

Кафедра хирургических болезней ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России

Проведен обзор литературы по применению препаратов системной энзимотерапии в хирургической практике. Подробно излагается эффективность воздействия системной энзимотерапии на течение различных физиологических и патофизиологических процессов в организме. Системная энзимотерапия оказывает потенцирование действия антибиотиков различных групп полиферментными препаратами, что позволяет обеспечить более эффективное и безопасное лечение большого количества заболеваний и патологических состояний, оптимизировать антибактериальную терапию.

Ключевые слова: рожа, системная энзимотерапия, флогэнзим, вобэнзим.

 

Широкое применение ферментов при лечении гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей, легких и плевры, остеомиелитов, тромбофлебитов, термических ожогов и других заболеваний стало возможным лишь во второй половине ХХ столетия. Это было связано во первых с подробным изучением процессов воспаления, нагноения и заживления гнойных ран, определению значения белковых субстанций и нуклеиновых кислот в процессе нагноения и некрозов. Во-вторых, открытию и изучению некролитического, противовоспалительного и других свойств протеолитических ферментов и ферментов, деполизирующих ДНК и РНК. В третьих, благодаря успехам биохимии обеспечивающим получение кристаллических и высокоочищенных ферментов и промышленному выпуску этих препаратов. В настоящее время для лечения гнойно-воспалительных и тромботических заболеваний применяют протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, плазмин, папаин и др.); стрепокиназу, активирующую плазминоген, переводя его в плазмин; ферменты, деполязирующие ДНК (дезоксирибонуклеаза), и РНК (рибонуклеаза); гиалуронидазу расщепляющую мукополисахариды. Гиалуронидаза, ускоряющая всасывание вводимых препаратов, применяется в основном для лечения рубцовых процессов. Остальные ферменты имеют более широкие показания к применению. Использование ферментов в лечении гнойно-воспалительных процессов и других заболеваний без преувеличения можно назвать новым этапом в развитии клинической медицины [14]. Новые перспективы в лечении хирургических больных, по мнению многих исследователей, открывают возможности применения препаратов системной энзимотерапии. Отличительной особенностью, этих препаратов является отсутствие токсических или иных негативных побочных эффектов, которые требуют строгого лабораторного мониторирования [1, 5, 7, 8, 12, 14].

Системная энзимотерапия представляет собой метод терапевтического воздействия с помощью целенаправленно составленной смеси гидролитических ферментов растительного и животного происхождения и рутина, оказывающих кооперативное действие на ключевые физиологические и патофизиологические процессы. Препараты СЭТ оказались эффективными в лечении большого числа заболеваний, в частности хирургических. Известно, что в ответ на повреждающие воздействия организм отвечает, прежде всего, неспецифическими защитными реакциями. Следствием многих заболеваний и состояний, прежде всего, ранений и травм, является воспалительный процесс, протекающий с различной степенью интенсивности. Препараты СЭТ, обладая способностью снижать выраженность и оптимизировать течение воспаления, ускоряют, тем самым, репаративные процессы [3, 4, 25, 28].

Наиболее применяемые в хирургической практике полиферментными препаратами являются Вобэнзим и Флогэнзим (Mucos Pharma GmbH & Co., Германия). Оба препарата разрешены для применения в России. Регистрационный номер Вобэнзима П № 011530/01-1999 от 31.11.2004, Флогэнзима П № 012753/01-2001. В состав этих препаратов входят животные и растительные протеазы, взаимно дополняющие друг друга своей специфичностью относительно субстратов воспаления. В полиферментных препаратах присутствуют трипсин, химотрипсин, амилаза, липаза и панкреатин, которые получают из поджелудочных желез животных, а также папаин и бромелаин, добываемые, соответственно, из растений Carica papaya и Ananas comusus. Благодаря биохимическим свойствам компонентов препаратов каждый из них имеет широкий спектр воздействия на различных этапах воспалительного процесса.

Бромелаин - представляет собой высокомолекулярный гликопротеид, содержащийся в наибольшем количестве в соке зеленых плодов ананаса. Протеолитический фермент бромелаин по характеру действия напоминает пепсин и папаин, поскольку расщепляет белки до поли- и олигопептидов. При этом гидролиз белков происходит при широком диапазоне среды (рН от 3,0 до 8,0), что выгодно отличает бромелаин от гидролаз животного происхождения, имеющих небольшой рН диапазон действия. Поэтому он проявляет активность как в желудке, так и в кишечнике и, что особенно важно, бромелаин эффективен не только при нормоацидном состоянии, но и при повышенной и при пониженной кислотности желудочного сока.

В экспериментах на кроликах было установлено, что бромелаин при пероральном введении в дозе 5 мг/кг способствует проявлению антикоагулянтных (фибринолитических) свойств крови. У животных  через 30 минут наблюдалось увеличение протромбинового времени в 2,5 раза по сравнению с исходным уровнем. При этом увеличивался также уровень плазмина в сыворотке крови, очевидно, за счет способности данного фермента активировать плазминоген (профибринолизин). Повышенный уровень плазмина ускоряет лизис фибрина. Как показали количественные исследования, 1 мг бромелаина активировал такое же количество плазмина, как 4000 ЕД стрептокииазы. В опытах на крысах бромелаин при введении per os в дозе 1 мг/кг угнетал агрегацию тромбоцитов [16, 23].

Бромелаин обладает противовоспалительным и иммунокорригирующим действием. При пероральном применении уменьшает воспаление и отек, ускоряет процессы репарации тканей. Это действие связывают с деполимеризацией межклеточных структур и модификацией проницаемости сосудов. На модели экспериментального воспаления [10], вызванного введением декстрана и каррагенала, лечебный эффект сопровождался уменьшением уровня простагландина Е2 и тромбоксана В2 в экссудате. Противовоспалительные и антиагрегантные свойства бромелаина обусловливались его способностью влиять на метаболизм арахидоновой кислоты.

В клинических условиях использование бромелаина ускоряет заживление ран, трофических язв, пролежней, способствуя очищению их от некротических тканей. Кроме этого, происходит расщепление нежизнеспособных белковых масс и тканевого детрита, оставаясь безопасным при этом для жизнеспособности тканей благодаря наличию в них ингибиторов протеаз.

Папаин является монотиоловой цистеиновой эндопротеазой. По характеру ферментативного действия его называют "растительным пепсином". Однако, в отличие от пепсина, папаин активен не только в кислых, но и в нейтральных и щелочных средах (диапазон рН 3-12, оптимум рН 5), сохраняя активность в широком температурном диапазоне.

Папаин расщепляет белки до полипептидов и аминокислот, причем гидролизирует любые пептидные связи, за исключением связей пролина и связей глютаминовой кислоты с диссоциированной карбоксильной группой. Папаин обладает большей способностью к расщеплению белков, по сравнению с большинством протеаз животного и бактериального происхождения [19]. Несмотря на то, что активность препаратов папаина отличается в зависимости от способа приготовления, он обладает способностью расщеплять нежирное мясо в количестве, в 35 раз превышающем его собственную массу. Папаин высокого качества переваривает яичный альбумин, количество которого в 300 раз больше собственной массы. Кроме этого папаин разрушает токсины многих возбудителей инфекционных заболеваний, в том числе столбняка.

В клинических условиях использование папаина обусловлено его антикоагулянтными (фибринолитическими) свойствами благодаря способности активировать плазминоген, вследствие чего последний превращается в плазмин. При этом фибринолитическое действие папаина более мягкое по сравнению с трипсином [7, 15].

Папаин ускоряет заживление ран, трофических язв, пролежней, способствуя их очищению от некротических масс. При лечении экспериментальных ран у морских свинок и мышей он сокращает продолжительность воспалительной фазы раневого процесса, ускоряет очищение раны от патогенной микрофлоры (стафилококков), создает оптимальные условия для репаративных процессов. Папаин стимулирует переваривание нежизнеспособных белковых масс, но вместе с тем является безопасным для жизнеспособных тканей в связи с присутствием в них ингибиторов протеаз.

В биологических и биомедицинских научных исследованиях папаин широко применяется при исследовании рецепторного аппарата клеток, структуры белков, химическом анализе и очистке различных биологически активных веществ. Трипсин и химотрипсин представляют собой протеиназы, гидролизирующие пептидные связи, отличающиеся друг от друга по месту действия на полипептидную цепь белка. Так абсорбционный центр трипсина эффективно взаимодействует с остатком лизина/аргинина. Результатом этого взаимодействия является гидролиз этой пептидной связи. Поскольку эти аминокислоты содержатся в большинстве белков в немалом количестве, трипсин способен гидролизовать большое количество белковых субстратов с образованием большого числа мелких пептидов. Химотрипсин действует на боковые цепи гидрофобных аминокислот (фенилаланин, триптофан, метионин и др.) расщепляет их до мелких пептидных фрагментов. Данные протеиназы относятся к малоспецифическим протеиназам или к ферментам тотального протеолиза. Благодаря своим свойствам трипсин и химотрипсин важны не только в процессе пищеварения, но и в уничтожении чужеродного, в том числе и атипического, белкового материала. Особенно высоким сродством данные протеиназы обладают к денатурированным белкам, образующимися в процессе воспаления, так как их пептидные связи становятся более доступны для гидролитического расщепления [24]. В связи с этим трипсин и химотрипсин нашли широкое применение в местном лечении ран в хирургической практике.

Амилаза - фермент, гидролизирующий гликозидные связи в полисахаридах. Основная функция данного фермента состоит в переваривании крахмала и гликогена. В связи с наличием полисахаридных фрагментов в составе клеточной стенки бактерий, отмечается расщепление этих полисахаридов и развитие бактериостатического действия амилазы, которое наиболее выражено из ферментов этого подкласса – у лизоцима. Совместное действие этих ферментов обеспечивает неспецифическую защиту против бактериальной инфекции.

Липаза - липолитический фермент, гидролизирующий сложно-эфирные связи. При этом происходит гидролиз жира с образованием глицерина и высших жирных кислот. Липаза проявляет свою активность только в отношении эмульгированного жира. Основными эмульгаторами желудочно-кишечного тракта человека являются желчные кислоты. В связи с этим становится понятен тот факт, что заместительная терапия липазой при недостаточной секреции желчных кислот не эффективна.

Рутин, входящий в состав энзимных препаратов, также обладает противовоспалительным действием, стабилизирует эндотелий сосудов, снижает проницаемость сосудистой стенки, препятствует экстравазации и связывает свободные радикальные группы. Таким образом, очевидно, что фармакологические свойства перечисленных ферментов благоприятно влияют на течение раневого процесса в различные его фазы. К настоящему времени получены убедительные доказательства в отношении абсорбции ферментов из кишечника в кровь или лимфатическую систему, где протеиназы связываются с антипротеиназами сыворотки. При этом скорость абсорбции ферментов зависит от многих факторов, включая время, форму и способ их введения, а также особенность используемых энзимов. Величина абсорбции протеиназ, в зависимости от молекулярного веса варьировала от сотых долей процента до 30-40% при определении их с помощью иммунологических и радиоизотопных методик [11, 24, 26].

Механизм всасывания макромолекул включает в себя: абсорбцию через окончания микроворсин, эндоцитоз через цилиндрические энтероциты и мембранозные М-клетки на поверхности Пейеровых бляшек, а также абсорбцию с помощью мигрирующих лимфоцитов. Эндогенные энтеропанкреатические ферменты, которые участвуют в энтеропанкреатической циркуляции, также реабсорбируются из кишечника, благодаря механизмам кишечной абсорбции [27, 30].

После всасывания протеолитических ферментов происходит их связывание с белками крови - так называемыми сывороточными ингибиторами протеиназ (антипротеазами). Большинство антипротеаз относится к группе острофазовых белков. Они влияют на активность ферментов и модулируют их специфичность. Основным и наиболее изученным представителем антипротеаз является аг-макроглобулин, который является безопасным ингибитором протеолитических ферментов. Кроме связывания ферментов а2-макроглобулин адсорбирует и регулирует уровень ряда цитокинов. Благодаря транспорту осг-макроглобулином цитокинового комплекса в клетку, включаются различные механизмы обратной связи, которые приводят к снижению уровня  гиперпродукции  цитокинов [10, 26].

Полиферментные препараты обладают следующими эффектами: противовоспалительным, противоотечным, вторично-аналгезирующим, фибринолитическим, антиагрегантным и иммуномодулирующим. Благодаря такому комплексному действию препараты данной группы широко используются в хирургической и терапевтической практике.

Под действием составляющих препаратов для СЭТ снижается активность воспалительных процессов, моделируются физиологические защитные реакции организма, воздействующие на патофизиологическое течение воспаления на всех его стадиях. При непосредственном участии энзимов уменьшается уровень медиаторной атаки в зоне воспаления, под влиянием рутина стабилизируется проницаемость сосудистой стенки, что, в свою очередь, обеспечивает восстановление микроциркуляции и ликвидацию отека. Энзимы уменьшают инфильтрацию плазматическими белками иитерстиция и увеличивают элиминацию белкового детрита и депозитов фибрина в зоне воспаления. Это облегчает утилизацию продуктов воспаления, а также улучшает снабжение тканей кислородом и питательными веществами.

Рис. 1. Воздействие системной энзимотерапии (СЭТ) на механизмы воспалительного процесса (Стернин Ю.И., 2010).

1 - противоотечное действие трипсина, химотрипсина и бромелаина и протективное действие папаина; 2 - повышение концентрации плазминогена; 3 - снижение образования фибрина и повышение удаления уже образовавшихся тромбов; 4 - повышение клиренса иммунных комплексов, утрата способности иммунных комплексов активировать каскад комплемента; 5 - увеличение продукции цитокинов мононуклеарами; стимуляция гранулоцитов; стимуляция NK-клеток; 6 - снижение экспрессии адгезивных молекуп; 7 - снижение уровня плазмы о-макропюбулина; 8 - ингибирование дегрануляции мастоцитов; 9 - уменьшение активации тромбоцитов.

Энзимы оказывают также анальгетическое действие путем прямого протеолиза медиаторов воспаления, а также оптимизацией воспалительного процесса: уменьшения онкотического давления, отека тканей и сдавления нервных окончаний и устранения ишемии за счет нормализации микроциркуляции [7, 8, 13].

Энзимные препараты способствуют физиологическому ходу воспалительного процесса, предотвращая его патологическое развитие, нормализуют проницаемость сосудистой стенки, снижая выраженность отека, а также препятствуют экстравазации плазмы и форменных элементов крови [16, 19].

Вобэнзим и Флогэнзим снижают тромбообразование, усиливают процессы фибринолиза, тормозят агрегацию тромбоцитов, оказывают влияние на адгезивные молекулы, повышают способность эритроцитов изменять свою форму, понижая вязкость крови, способствуют улучшению трофики органов и тканей. Целый ряд клинических испытаний продемонстрировал высокую эффективность энзимных препаратов при лечении таких заболеваний, как тромбозы, тромбофлебиты и облитерирующий эндартериит, а также при профилактике тромбоэмболических осложнений [3, 6, 9, 13, 15, 19, 20].

Рис. 2. Пути активации фибринолитической системы крови и точки приложения системной энзимотерапии (Веремеенко К. Н. и др.), 2002).

J.P. Guggenbichler и соавт. (1988) изучили эффект воздействия различных концентраций раствора Вобэнзима на процесс фибринолиза и образование фибрина. При этом с помощью ионов кальция или антистафилококковой плазмы они вызывали коагуляцию фибрина в сыворотке крови человека или кролика с добавлением лимонной кислоты. В последующем фибриновый сгусток подвергали воздействию препарата Вобэнзим в виде суспензий различных концентраций. Опыты показали, что фибриновый сгусток растворялся со скоростью, пропорциональной концентрации препарата Вобэнзим в растворе [21, 20, 22, 26].

Фибринолитическое действие препарата Вобэнзим наблюдается и при рассасывании гематом. В экспериментах на животных было доказано, что гематомы, возникшие в результате ранений, травм или других причин, под влиянием Вобэнзима рассасывались гораздо быстрее. Петехии исчезали в течение периода, который был на 55% короче, чем в группе плацебо.

Действие полиферментных препаратов на реологию и микроциркуляцию [23, 29] также многогранно. С одной стороны, реологические свойства крови зависят от количества и состояния клеток крови, а с другой - от реологии плазмы. Концентрация фибриногена в плазме крови в значительной степени определяет ее реологические свойства. Повышение концентрации фибриногена отрицательно сказывается на вязкости крови. Снижение уровня фибриногена до нормальных величин оказывает положительный эффект на макро- и микроциркуляцию.

Наряду с эндогенными факторами, отвечающими за процесс воспаления, не маловажное значение имеют  и экзогенные факторы. Наиболее часто встречающейся в клинической практике является микробная контаминация раны. Так микроорганизмы могут содержать или продуцировать токсины или другие вещества, которые повышают их способность к инвазии, повреждению тканей и выживанию в макроорганизме. При этом большая часть грамотрицательных бактерий имеют эндотоксин, стимулирующий выработку цитокинов, которые запускают системную воспалительную реакцию организма. Запредельная стимуляция цитокинами иммунной системы может приводить к полиорганной недостаточности.

Ферменты, входящие в состав Вобэнзима и Флогэнзима [188], ускоряют распад медиаторов воспаления, повышают фагоцитарную и цитотоксическую активность иммуноцитов. Также увеличивается продукция недостающих для адекватного воспалительного ответа цитокинов (IL-1J3, IL-6, IL-10, IL-12) со снижением или элиминацией сверхпродуцируемых цитокинов.

Способность энзимов повышать концентрацию антибиотиков в крови, облегчать их проникновение в ткани и, тем самым, повышать эффективность терапии, известна уже много лет. Благодаря этому происходит облегчение проникновения антибактериальных препаратов в ткани, особенно в очаг воспаления. При этом с завершением курса комбинированной терапии, снижается не только длительность лечения, но и не возникают, что особенно актуально, рецидивы заболевания. Кроме этого, в работе J.P.Guggenbichler (1988) [21] отмечалась особенность Вобэнзима увеличивать проникновение антибиотиков в стафилококковые абсцессы (увеличение концентрации химиопрепаратов в очаге воспаления). Это является чрезвычайно важным моментом, поскольку известно, что даже адекватно подобранные антибактериальные препараты с трудом проникают в очаг воспаления. Особенно это характерно для хронических и подострых заболеваний, сопровождаемых, одновременно, развитием фиброзного процесса.

Сочетанное применение антибактериальных препаратов с Вобэнзимом и Флогэнзимом повышает не только концентрацию антибиотиков, но и снижает их токсичность и побочные действия, в том числе и дисбактериоз . В этой связи СЭТ может рассматриваться как важный компонент бустер-терапии (терапии усиления), используемой довольно широко в клинической практике .

Barsom c  соавт. (1982) в своих работах анализировали эффективность комбинации 9 химиопрепаратов и антибиотиков с полиферментным препаратом Вобэнзим [16]. В исследованиях приняли 100 пациентов с воспалительными заболеваниями мочеполовой системы. Результаты исследования показывают, что концентрация всех антимикробных препаратов, принятых вместе с Вобэнзимом, спустя 8 часов после приема повышалось. Применение препарата Вобэнзим также положительно влияло как на клиническую картину заболевания, так и на лабораторные показатели.

Жучкова Н.А. и А.В. Якимова оценивая влияние системной энзимотерапии на показатели клеточного иммунитета у обожженных, по результатам исследования рекомендуют включать метод СЭТ как обязательный компонент в лечении обожженных в условиях специализированного стационара, установив, что Вобэнзим стимулирует и ускоряет нормальную организацию коллагеновых фибрилл в области дефекта, снижает уровень воспалительной реакции, ускоряет закрытие дефекта клетками эндотелия, клинически подтвердив, что в группе пациентов, получавших Вобэнзим, ответная реакция была существенно ниже по сравнению с контролем, отмечая более выраженный регресс хирургически индуцированных  осложнений, отмечая также по данным ультразвуковой биомикроскопии в зоне операции менее выраженный отек, формирование акустически однородного рубца с четкими контурами [6].

Получены экспериментальные данные, доказывающие, что применение энзимов позволяет предотвратить развитие тяжелой печеночной недостаточности при длительных сроках выключения печени из кровообращения. Доказана способность полиферментных препаратов нормализовывать процессы перекисного окисления липидов и мобилизовать систему  антиоксидантной защиты организма.

Способность  энзимов улучшать транспортную функцию крови и ее реологические свойства нашла свое применение в хирургии у больных с хирургическими инфекциями [3].

Положительный эффект получен в результате использования полиферментных препаратов при лечении больных механической желтухой неопухолевого генеза. Применением полиферментных препаратов с одновременной сорбционной очисткой желчи, удавалось добиться полной дезинфекции и значительного изменения биохимического состава последней. Перфузия желчных протоков оказывала  выраженный  бактерицидный и противовоспалительный эффект, более быстрое и эффективное устранения холангита, стабильное уменьшение желтухи до ее полного купирования, а также устранение признаков интоксикации. В настоящее время  полиферментные препараты с успехом применяются при местной и генерализованной инфекции в ортопедической хирургии, у больных  с открытыми  переломами костей, остеомиелитами, ожогами, трофическими язвами нижних конечностей.  Клинически доказано усиление хемотаксиса и фагоцитарной активности лейкоцитов, а также увеличение количества ЦИК в крови у этих больных после применения энзимов [6, 7].

Исходя из вышеизложенного, можно судить об эффективности воздействия СЭТ на течение различных физиологических и патофизиологических процессов в организме, хорошем сочетании и потенцировании действия антибиотиков различных групп полиферментными препаратами, что позволяет обеспечить более эффективное и безопасное лечение большого количества заболеваний и патологических состояний, оптимизировать антибактериальную терапию и рекомендовать комбинированную терапию для широкой клинической практики.

Патофизиологическая обоснованность применения системной энзимотерапии, ее эффективность и многопрофильность действия (это выгодно отличает СЭТ от других лечебных методов), благоприятное влияние на патологический процесс, удобство применения и хорошая переносимость позволяют рекомендовать ее для лечения хирургической инфекции, а также для профилактики осложнений ближайшего послеоперационного периода при всех видах хирургических вмешательств. Экономическая эффективность СЭТ определяется сокращением койко-дня, снижением потенциальных расходов, связанных с лечением возможных осложнений, а также снижением числа неблагоприятных, нередко инвалидизирующих, отдаленных последствий.

Литература

  1. Веремеенко К.Н. Биохимические основы системной энзимотерапии [Текст]: тез. докл. / К.Н. Веремеенко, А.И. Кизим, А.И. Терзов // Проблемы медицинской энзимологии, Труды Всеросс. конф. Москва, 28-31 мая. - 2002. - М., 2002. - С. 52-53.
  2. Гостищев В.К. Энзимотерапия неспецифической хирургической инфекции (экспериментально-клиническое исследование): Автореф... докт. мед. наук., Москва, 1972. - 34 с.
  3. Ефименко Н.А., Новожилов А.А., Кнорринг Г.Ю. Системная энзимотерапия в гнойной хирургии. // Амбулаторная хирургия. - 2005. - №3. - С. 51-55.
  4. Жучкова Н.А., Алтарева А.В., Якимова А.В. Вобэнзим в комплексном лечении ожоговой болезни. / Материалы  Международного Конгресса "Комбустиология на рубеже веков". Москва - 2000. - С. 73-74.
  5. .Кноринг Г.Ю. Системная энзимотерапия [Текст]:практическое руководство для врачей / Г.Ю. Кноринг, Ю.И. Стернин; под ред. В.А. Насоновой, В.И. Мазурова. - СПб.: Интермедика, 2003, MUCOS Pharma GmbH & Co., 2001. - 32 с.
  6. Кнорринг Г.Ю. Оптимизация антибактериальной терапии методом системной энзимотерапии / Г.Ю. Кнорринг, А.П. Ремезов // Доктор Ру. - 2007. - Прил.№ 1.- С. 22.
  7. Кнорринг Г.Ю. Клиническая фармакология системной энзимотерапии Г.Ю.Кнорринг, Ю.И.Стернин // Врач. - 2008. - № 12. - С. 31-33.
  8. Лысикова М., Вальд М., Масиновски З. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов // Цитокины и воспаление - 2004. - Т.3.- № 3. С. 48-53.
  9. Мазуров В.И. Иммунологические аспекты системной энзимотерапии. [Текст] / В. И. Мазуров, А.М. Лила, Г.Ю. Кнорринг // Медицина. - 2003. - №05 (61). - С.
  10. Минаев СВ., Кнорринг Г.Ю. Технология системной энзимотерапии в хирургической практике. // Стационарзамещающие технологии. Амбулаторная хирургия. - 2007. - №2(26). - С. 89-92.
  11. Насонова В.А. Системная энзимотерапия в профилактике осложнений послеоперационного периода [Текст]: пособие для врачей под ред. В. С. Савельева / В. А. Насонова, В. М. Кошкин, Н.А. Кузнецов, А.И. Кириенко, В.А. Неверов, В.П. Павлов, Г.А. Матушевский, В.А. Виссарионов, В.Н. Сурков, И.В. Ярема, М.П. Бочарова. - М., 2002. 16 с.
  12. Стручков В. И. Руководство по гнойной хирургии [Текст] / В.И. Стручков, В.К. Гостищев, Ю.В. Стручков; АМН СССР. - М: 1 Медицина, 1984. - 512 с.
  13. Системная энзимотерапия. Опыт и перспективы. / Под ред. B.C. Савельева, В.И. Кулакова, В.А. Насоновой. - СПб, 2004 - 364 с.
  14. Barson S. Zur Behanlung von Zystiden und Zystopyelitiden mit hydrolitischen Ensymen [Text] / S. Barson, K. Sasse-Rollehagen, A. Bettermann // Erfahrungsheilkunde. - 1983. - Vol. 6. - P. 125-129.
  15. Dittmar F.W.Enzymtherapie in der Gyndkologie // Allgemeinmedizin. - 1990.- Bd.19, №1. - Р. 158-162.
  16. Eim J. by electrocoagulation,post-operative period and system enzyme therapy // Wold congress of gynaecologic endoscopy. - Rome, Italy, June 18-22, 1997.
  17. Ernst E., Matrai A. Orale Therapie  mit proteolytischen Enzymenn modifiziert die Blutrheologie. // Klin. Wschr. - 1987. - Vol. 65. - P. 994. 
  18. Fridovich, I. Superoxide radical: an endogenous toxicant / I. Fridovich // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1983. - Vol. 23. - P. 239-251.
  19. Guggenbichler J.P. Wobenzym und WOBE-MUGOS wirken throm- bolysch. In: Systemische Enzymtherapie, 3. Arbeitstagung, Hamburg, 1987,
  20. Guggenbichler J. P. Einfluss hydrolytisc-her Enzyme auf Thrombus- bildung und Thrombolyse. Med. Welt 39: 277, 1988.
  21. Guggenbichler J. P. Untersuchmgen zur  Beeinflussung des Gerirmugs- geschehens mit Wobenzym in vivo. // Universitats-Kinderklinik, Insbruck, 1988.
  22. Kleine M. W. Evidence of the efficacy of an enzyme combination preparation using the method of artificial hematomas in combination with pressure meter: a placebo controlled, randomized, prospective, double blind study. // J.Clin. Res. - 1998. -Vol. 1. -P. 87-102.
  23. Kleine M.W., van Schaik W. Pharmacokinetic investigations - change of hydrolytic serum activity after oral application of an enzyme combination. J. Inf. Immunol. Dis, 1996, 1: 30-43.
  24. Lidner A.,Forster O.Berichtuber den Einflus von Wobenzym auf verschiedene Rattenpfotenodeme.- Wissenschaftliche Monografie, 1985
  25. Menzel E.J..Runge S. Enzyme als Immunomodulatoren//Aiigemeinmedizin.-1990.-Bd 19.№1.P.140-143. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; ninth informational supple­ ment. /NCCLS Document Ml 00-S9. - 1999.-P. 19 (1).
  26. Seifert J. et al.: Quantitative Untersuchungen zur Resorption von Tryp­sin, Chymotrypsin, Amylase, Papain und Pankreatin aus dem Magen-Darm- Traktnachoraler Application. Allgememarzt 19: 132, 1990.
  27. Seifert J., Ganser R., Brendel W. Die Resorption eines proteolytischen Enzyms pflanzlichen Urspnmgs aus dem Magen-Darm-Trakt in das Blut und die Lymphe von erwachsenen Ratten. Z. Gastroenterol., 1979,1,17.
  28. Veremeenko K.N., Kizim A.I. Biochemical bases of system enzy- motherapy//New Finding and perspectives. -Prague, 1998. -P. 1-2.
  29. Wood G.R., Ziska Т., Morgenstern E., Stauder G. Sequential effects of an oral enzyme combination wits mtosid in different in vitro and in vivo models of inflammation Hint. J. Immunotherapy. -1997/ -XIII (3/4). -P.39-145.

Метки и направления этого материала: